Mikuláš Medek byl vnukem impresionisty Antonína Slavíčka, syn generála Rudolfa Medka a jeho bratrem byl známý publicista, novinář a dopisovatel Hlasu Ameriky Ivan Medek. Po roce 1945 začal Medek studovat na Akademii výtvarných umění v Praze, ale po komunistickém převratu byl v rámci čistek jako syn legionáře a generála prvorepublikové armády roku 1949 ze školy vyloučen. Následně pracoval jako pomocný dělník ve Škodových závodech na pražském Smíchově a přivydělával si prodejem drobných grafik a restaurátorskými pracemi. Na uměleckém životě se nepřestal podílet; spolupracoval například s Karlem Teigem, kterému pomáhal při vydávání uměleckých sborníků. Své malířské tvorbě se věnoval pouze soukromě, ale bez přerušení a důsledně.
Pro svůj nekompromisní postoj jak v občanském životě, tak ve svém díle se stal v neoficiální umělecké scéně ještě na konci padesátých let uznávaným umělcem a jakýmsi guru nastupující mladé generace. Jeho jméno bylo úzce spjato zejména s okruhem umělců tehdy spojovaných s rodícím se informelním hnutím, které bylo prezentováno na legendárních soukromých výstavách Konfrontace I. a Konfrontace II. Medek byl k účasti vyzván, ale nakonec nevystavil (mylně uváděn některou literaturou jako účastník), avšak s mladou generací jej poutalo umělecké i filozoficky názorové spříznění a výstavu navštívil.
První díla Mikuláše Medka začala vznikat již v době nástupu na Akademii v roce 1945. Byl tehdy zaujat surrealismem. „V Medkově raném díle nalézáme zvláštní redakci principů evropského surrealismu, kterou bychom chtěli označit jako surrealistický manýrismus, čímž máme na mysli pozdní, synkretickou fázi určitého uměleckého názoru, která používá již hotové, vypracované estetiky a symboly pro vyjádření zcela nových, osobních světů a která směřuje k poněkud odlišným cílům“. (František Šmejkal). V obrazech této doby nalezneme stopy malířů, jako byli Miró, Klee, Dalí, Ernst, ale i česká Toyen (cyklus Svět cibule, 1945-1947, Infantilní krajina, 1947, Úsměvy poledne, 1949 a další).
Od počátku padesátých let se pak Medkova tvorba ocitla pod vlivem existencionalismu. V obrazech začíná dominovat figura, která se stává nositelem výpovědi o zneklidňující, drásavé či bezvýchodné situaci člověka. Existenciální definice lidského bytí mu vyhovovala v souvislosti s tehdejší světovou inklinaci k tomuto směru, ale byla i reakcí na nesnesitelnou situaci člověka vrženého do nesvobody komunistického režimu. Postavy (převážně ženské) jsou v těchto obrazech nemilosrdně deformovány a zasazeny do prázdného prostoru, „aby v něm prožívaly otřesná dramata své brutální animality, sadismu, strachu, ošklivosti, nekonečné opuštěnosti a hrůzy“ (František Šmejkal). Některé scény všedního života jsou absurdizovány (Velké jídlo, 1954-56, Polibek, 1955). Koncem padesátých let začal Medek figury ve svých obrazech postupně silně stylizovat. Postavy i prostor kolem nich jsou výrazně zploštěny a ztrácejí popisnost detailu. Byl to most k malířovu přechodu k abstraktní malbě.
První obrazy nového způsobu malby se rodí kolem roku 1959 (například Červená Venuše, 1959). Tvary, které jen velmi vzdáleně připomínají lidskou figuru, jsou vytvářeny i novou malířskou technikou: vedle oleje začíná Medek používat také email. To mu umožnilo nanášet na obrazovou plochu silné nánosy barvy, které pak následně destruoval dalšími zásahy (vrypy, škrábance, trhliny). Po roce 1963 v Medkových obrazech přibývá kumulace různých prvků a symbolů a obrazy se stávají dramatičtějšími (Smrtka pro 21 870 křehkých cm2, 1964). Do pláten se jakousi oklikou vrací figura, i když vyjádřená velmi znakovitě. Objevují se také motivy rastrů, kruhových terčů, trychtýřů, kvádrů, koleček či páček. Řada z těchto obrazů osciluje mezi zpodobněním silně stylizované lidské figury a výjevy podivných strojových mechanismů, které ožívají jako jakási enigmatické bytosti (Svatý jedlík, 1966). Medkovy obrazy se staly složitou myšlenkovou konstrukcí znakových systémů a mnohoznačných symbolů. Obrazové výjevy dostávají charakter umělecké metafory existence člověka – člověka, který se ocitá v tragicky groteskní situaci a který je zasazen do absurdního světa, naplněného bolestí a těžkým životním údělem.
V normalizačním období po roce 1970 se Medek opět ocitl na černé listině. Znovu nemohl vystavovat, ani realizovat návrhy do veřejného prostoru a vydání jeho monografie bylo zakázáno. Významným cyklem té doby byly obrazy s názvem Pohyblivé hroby. Předešlá Medkova estetika rozeklaných, drásaných hmot je konfrontována s konstrukčně jasnějšími tvary kvádrů a koulí (Velký pohyblivý hrob, 1973).
Malířská tvorba Mikuláše Medka je odpovědí na surrealistické, existenciální a informelní myšlenkové proudy a umělecké směry umění 20. století. Surrealistickou tradici však přetvářel ironizací. Informelní přístupy gestického pojetí sice přijímá, ale pracně úmorným procesem zpracování obraz zbavoval výpovědi o bezprostředním záznamu a celkový výsledek je často velmi ornamentální.
Mikuláš Medek zemřel v roce 1974 ve věku 47 let na následky dlouhodobého onemocnění spojeném s cukrovkou.
V roce 2002 uspořádala galerie Rudolfinum Medkovu velkou retrospektivní výstavu. U příležitosti výstavy proběhlo též sympozium, které zkoumalo mimo jiné aktuálnost Medkova odkazu. Vystoupili na něm i někteří mladší teoretici umění, kteří Medka osobně nezažili. Ti se postavili k Medkově tvorbě částečně kriticky. Slova směřovala k demytizaci jeho osoby i tvorby a k spornému zařazení díla tohoto umělce do světového kontextu. Jejich vystoupení polemizovala s Medkovou heroizací, s jeho oslavou coby outsidera, který byl dobou stigmatizován a sám ji stigmatizoval.
